在纳斯达克上市的西比曼，是火热的细胞免疫治疗行业中的一员。2017年12月，我国药监部门发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》，明确了细胞免疫治疗产品的药物属性。新政发布一年来，已有多家企业获得临床试验批件，朝着最终的药品上市发起冲刺。
规范发展 多家企业获细胞免疫治疗临床批件
受理号：CXSL1800063，适应症：BCMA阳性的复发/难治性多发性骨髓瘤。今年12月初，上海恒润达生生物科技有限公司的临床试验申请，出现在国家药监部门药品审评中心官网的“临床试验默示许可”栏目中。
恒润达生拿到的临床批件，属于CAR-T(嵌合抗原受体T细胞免疫疗法)的范畴。所谓CAR-T疗法，通俗的解释是把癌症患者的免疫T细胞在体外通过生物技术改造，使其识别肿瘤细胞表面的抗原，然后把这些细胞输回给病人，以达到识别、杀死癌细胞的效果。
作为肿瘤治疗的“新星”，CAR-T疗法近年来获得广泛关注。美国晚期白血病患者艾米莉接受CAR-T治疗后“起死回生”的故事，给很多人带来希望。2017年下半年，FDA先后批准诺华公司的Kymriah、凯特公司的Yescarta两款CAR-T产品上市，成为肿瘤治疗史上的里程碑事件。
与原来的化疗放疗、靶向药物相比，免疫治疗的原理是调动人体自身的免疫系统去抵御外敌，从而打开了癌症治疗的一扇新大门。在这个新兴的领域，中国企业表现活跃，国内宣布开展CAR-T研究的药企一度达到百家以上。
2017年底《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》的发布是一个转折点。把细胞免疫治疗作为药品监管，意味着相关研究要拿到临床试验批件。统计显示，新政发布后，我国共有5家企业拿到7张CAR-T临床批件。
“据我们了解，国内开展研究的上百家CAR-T企业，总共上报了约30个临床试验申请，最终仅有不到25%的企业拿到批件。这说明，细胞免疫治疗的产业化门槛是相当高的。”复星凯特首席执行官王立群说。作为复星医药和美国凯特公司的合资企业，复星凯特提交的FKC876(即美国Yescarta)国内临床试验申请，今年8月正式获批， 已经启动注册临床试验。
西比曼公司方面，今年4月上报了一款针对成人B细胞非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病的CAR-T临床申请。今年9月，西比曼宣布和医药巨头诺华达成战略合作，引进对方已获批上市的Kymriah。西比曼首席执行官刘必佐表示，由于同样以CD19为靶点，在与诺华牵手后，西比曼将集中资源开发双方合作的产品，目前正密切与监管部门沟通。
刘必佐认为，考虑到CAR-T疗法对基础研究和细胞制备工艺的高要求，规范发展的过程也是行业“大浪淘沙”的过程。“国内的上百家CAR-T企业，最终可能只有三五家脱颖而出。”
开放创新 在研产品向实体瘤领域延伸
今年12月中旬，国内CAR-T企业药明巨诺宣布其位于张江科学城的研发中心正式落成。该研发中心将专注于细胞治疗的创新性与实践性研究，全面加速在研产品的产业化进程。作为CRO巨头药明康德与美国巨诺公司共同创建的企业，药明巨诺今年5月完成1亿美元的A轮融资，6月拿到首张基于CD19靶点的CAR-T临床批件。
在药明巨诺、复星凯特和西比曼身后，分别站着美国巨诺、凯特和诺华医药等国际领先的CAR-T企业。开放式创新，是国内细胞免疫治疗行业发展的一大特点。
“医药创新是一个相对长周期的过程，不少新药如果从头研究是来不及的，所以要引进技术和自主创新并举，形成一个短、中、长期结合的创新布局。” 复星医药董事长陈启宇说。
事实上，在与国际巨头合作的同时，国内CAR-T企业的目光瞄向了更长远的领域。
复旦大学附属华山医院肿瘤科主任梁晓华指出，当前CAR-T疗法对急性B淋巴细胞白血病和B细胞淋巴瘤有相当好的疗效，但对包括肺癌、肠癌、肝癌在内的实体瘤疗效还不理想。
刘必佐表示，西比曼和诺华合作后，既致力于将在美国率先上市的Kymriah引入中国， 也在推进新的抗癌药开发管线。“我们计划明年初将一种新的甲胎蛋白特异性T细胞受体治疗肝细胞癌的疗法推进至临床阶段。肝细胞癌是肝脏的原发性恶性肿瘤，大多数患者在中国。”
在肿瘤免疫治疗方面，除了CAR-T疗法，免疫检查点抑制剂(PD-1/ PD-L1)是另外一个方向。美国和日本的两位科学家因为在此方面的研究，获得2018年诺贝尔生理学或医学奖。国外开发的两款PD-1抗癌药O药和K药，在今年先后登陆中国市场。
“通俗地说，PD-1/ PD-L1抗体是给患者体内被抑制的免疫细胞‘放刹车’，让它们去攻击癌细胞。而CAR-T疗法是给免疫细胞‘装导航仪’和‘加油’，以达到更好的治疗效果。” 王立群说，这两种免疫疗法完全有可能联合起来，去对付难以攻克的实体瘤。
政策助力 首个CAR-T产品有望两年后上市
从《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》发布一年的情况看，监管新政对于国内细胞免疫治疗行业的健康发展，起到了非常重要的作用。
“对于CAR-T这种新的癌症治疗方法，监管人员学习得非常快。每次和他们交流，都感觉对方‘功力大进’，这对行业的持续发展是一个福音。” 刘必佐说。
药明巨诺联合创始人李怡平说，当前国内还有一些企业和医疗机构，以医疗技术的名义绕开临床批件，开展细胞免疫治疗活动。“将CAR-T按药品而不是医疗技术监管，是一个正确的方向。希望监管部门在坚持这个方向的同时，对一些违规活动进行及时处罚。”
李怡平谈到，当前药明巨诺的CAR-T疗法正以上海瑞金医院、北京大学肿瘤医院为牵头方开展临床试验，顺利的话有望在2019年完成临床试验，之后就是申请新药上市。综合多家企业的进展情况，业界预计国内首个CAR-T产品有望在2020-2022年之间上市。
除了上市日期，国内CAR-T疗法的定价也是很多人关心的问题。
从美国的情况看，已上市的两款CAR-T产品Kymriah和Yescarta，定价分别达到47.5万美元和37.3万美元，这对多数中国患者是不可承受之重。
“CAR-T强调癌症的个性化治疗，成本确实比较高，不过也不是没有破解之道。” 刘必佐说，中国企业在GMP生产设施建设、研发人力开支等方面，都比美国低不少。“最终的产品定价肯定会考虑经济承受度，让国内患者用得起是一个关键。”
广发证券的研报认为，假设国内CAR-T疗法的定价为50万元/疗程，则市场空间可达数百亿元。随着CAR-T在实体瘤领域的研究取得突破，未来的发展前景将更为广阔。
作者 何欣荣 龚雯