第一节 阿德福韦酯的简介
目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体，在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦酯是5’-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。随机双盲安慰剂对照的临床试验表明，在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA 复制[70]，应用1、2、3年时的HBV DNA转阴率 (<1000 拷贝/ml) 分别为28%、45%和56%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29% 和43%；其耐药发生率分别为0%、1.6%和3.1% [71]；治疗HBeAg 阴性者1、2、3年的耐药发生率分别为0%、3.0%和5.9%~11% [72- 74]。本药对拉米夫定耐药变异的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效[75,76]。在较大剂量时有一定肾毒性，主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降，但每日10 mg 剂量对肾功能影响较小，每日10 mg ，治疗48~96 周，约有2%~3% 患者血清肌酐较基线值上升>0.5mg /dl （44.2 μmol/L)。因此，对应用阿德福韦酯治疗者，应定期监测血清肌酐和血磷。阿德福韦酯已获中国SFDA 批准用于治疗慢性乙型肝炎，其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。本药尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。（立项申请）
第二节 阿德福韦酯的最新进展
有关阿德福韦酯10 mg/d治疗HBeAg阳性亚洲慢性乙肝患者的长期疗效和安全性 研究 尚未见报告。
接受阿德福韦酯治疗2年的患者血清HBV DNA持续受到抑制，ALT恢复正常，同时HBeAg消失，HBeAg血清转换持续增加。AAP组患者在中断阿德福韦酯治疗改用安慰剂治疗的12周后，重新开始阿德福韦酯治疗，疾病重新获得控制。和先前的报告结果一致，与阿德福韦酯耐药相关的N236T或A181V突变少见，仅现于1.3%的患者（6/474）。治疗2年后，3例患者血清肌酐较基线升高>0.5 mg/dl，但这些患者的最高检测值均未超过正常参考值范围，而且未发现有安全性问题。
总体看来，无论是否中断治疗，接受阿德福韦酯治疗2年的患者均获得了持续的病毒学、生化学及血清学应答。对阿德福韦酯耐药的患者少见， 研究 期间未发现安全性问题。
目前全球至少有3.5亿人感染乙型肝炎病毒（HBV）。乙型肝炎治疗成功的关键在于是否可持久抑制病毒复制。α-干扰素有抗病毒和免疫调节作用，效果明确，但其停药后的持续应答存在问题，且较多的不良反应及注射疗法限制了其临床应用。核苷（酸）类似物由于抑制病毒效果好，不良反应少，服用方便，日益受到人们的重视。拉米夫定在临床上的成功应用，更让我们看到了核苷（酸）类似物的前景。但拉米夫定所带来的HBVDNA耐药变异问题也日益突出。而阿德福韦酯（ADV，贺维力）的出现为解决慢性乙肝的抗病毒治疗提供了新手段，并且为拉米夫定的耐药处理提供了新策略。
一、阿德福韦酯的药理学
阿德福韦酯是一类新的用于治疗慢性乙肝的口服核苷（酸）类制剂，可抑制HBVDNA复制。 研究 显示，在HBVDNA多聚酶基因上含拉米夫定耐药突变的HBV变异株，对ADV敏感。在含这类基因的患者体内，ADV也显示了抗HBVDNA作用。ADV口服10mg后的生物利用度为59%，达血药峰浓度（Cmax）的中位时间为1.75小时，安全性较好。体外 研究 显示，ADV不抑制人类CYP450同工酶，因此与其他药物发生相互作用的可能性较小。中、重度肝脏损伤患者的药代动力学与健康受试者相似，因此此类患者无需调整剂量。ADV是通过肾脏以原型排泄的，在肾功能异常患者中药代动力学参数不一，需调整剂量（表1）。12~18岁患者ADV的药代动力学与成人的相似，12岁以下患儿的使用剂量则有待进一步临床 研究 确定。
二、阿德福韦酯治疗
慢性乙肝（48周）的疗效
通过对ADVⅡ、Ⅲ期临床 研究 的 分析 ，尤其是对ADV治疗慢性乙肝患者在病毒学、生化学、组织学等各项应用指标的 分析 ，现已明确ADV对慢性乙肝的治疗作用。
ADVⅡ期临床 研究 对剂量问题进行了探讨（ 研究 404、412、413）。 研究 结果显示，ADV可有效地抑制HBVDNA复制，其最高耐受剂量可达125mg/日，而ADV10mg/日和30mg/日被认为是可以接受的有效剂量。根据临床 研究 412提供的病毒代谢动力学资料， 研究 437选择ADV10mg/日和30mg/日作为HBeAg阳性慢性乙肝患者的单药治疗剂量； 研究 438则选择10mg/日作为HBeAg阴性慢性乙肝患者的单药治疗剂量。而Ⅱ期临床 研究 表明，ADV30mg/日与10mg/日相比抗病毒活性相似，但大剂量的肾毒性危险升高，因此ADV被正式批准用于慢性乙肝的治疗剂量为10mg/日。
在ADV单药治疗慢性乙肝的临床 研究 中，无论是在HBeAg阳性组（ 研究 437），还是在HBeAg阴性组（ 研究 438），48周的报告均显示，ADV治疗慢性乙肝有效。以下从病毒学应答、生化应答和组织学应答等方面进行 分析 。
1.病毒学应答和生化学应答
ADV组治疗48周时与安慰剂组相比，HBVDNA下降较为明显，HBVDNA下降的中位数在HBeAg阳性组达到3.57log10拷贝/ml，而HBeAg阴性组达到3.91log10拷贝/ml；安慰剂组仅为0.55log10拷贝/ml和1.35log10拷贝/ml，两组相比有显著差异（P均小于0.001）。此外，在HBeAg阳性组HBeAg的阴转率为24%，血清转换率达12%，均高于安慰剂组。随着ADV用药时间的延长，HBVDNA持续下降，在HBeAg阳性组，HBeAg的阴转率和血清转换率均有所提高。在HBVDNA下降的同时，48周时ADV组ALT的复常率较安慰剂组明显升高，两者相比有显著差异（P<0.001）。
研究 437显示，在肝脏细胞中HBVcccDNA水平下降，ADV组下降的中位数为0.80log10拷贝/ml，而安慰剂组无明显下降（P<0.001）。
2.组织学应答
48周时ADV组患者组织学改善情况明显好于安慰剂组。这种情况在HBeAg阳性和HBeAg阴性患者中一致。
有资料表明，ADV在治疗HBeAg阳性和HBeAg阴性代偿期慢性乙肝时，可改善肝脏炎症坏死和纤维化，显著持续地降低HBVDNA水平，使ALT复常，部分HBeAg阳性患者发生HBeAg血清阴转及转换。
三、阿德福韦酯长期治疗慢性乙肝的疗效
以HBeAg阴性慢性乙肝患者接受治疗48周时作为基线，延长疗程至96、144、192和240周，其ALT复常率分别为72%、67%、75%和69%；HBVDNA阴转率（<1000拷贝/ml）分别为71%、77%、78%和67%（图1）；Ishak纤维化评分改善，192周与240周分别为55%和71%.HBeAg阳性患者随疗程的延长，疗效逐年提高。HBVDNA在第48、96和144周的阴转率分别为28%、45%和56%；ALT复常率分别为58%、71%和81%；HBeAg血清转换率分别为12%、29%和43%.该结果说明，阿德福韦酯长期治疗可持续抑制病毒，疗程越长疗效越持久、显著（图2）。
四、阿德福韦酯治疗YMDD变异乙肝患者的疗效
ADV对乙型肝炎病毒野生株在体内外均有良好的抗病毒作用。体外 研究 表明，在HBVDNA多聚酶基因上含对拉米夫定相关耐药突变的变异株（L180M、M240V/I、L180M+M204V、V173L）均对ADV敏感。
20904 研究 是一项为期52周和104周的 研究 ，目的是评价40例拉米夫定耐药的代偿慢性乙肝患者单用拉米夫定和加用ADV的疗效和安全性。结果显示，92%的患者HBVDNA在52周时发生下降，下降的中位数为4.6log10拷贝/ml，较对照组有显著差异；ALT复常率为53%，显著高于拉米夫定组。基线HBeAg阳性患者中30%HBeAg转阴，4%发生了HBeAg血清转换。在104周时，HBVDNA<200拷贝/ml的患者比率与ALT复常率分别为53%和49%.ADV单药治疗与ADV联合拉米夫定的疗效相似，证明对拉米夫定耐药的患者继续使用拉米夫定，抑制病毒的作用将很微弱。因此，ADV治疗HBV野生株与拉米夫定耐药变异株有效。医学教育网搜集整理
HBV/HⅣ合并感染的患者在使用拉米夫定后会很快出现耐药（4年时高达90%），而ADV对这类患者治疗48、96、144、192周后，可分别降低HBVDNA3.9、4.8、5.6和5.6log10拷贝/ml.肝移植前后对拉米夫定耐药人群进行的 研究 显示，ADV治疗48周后，HBVDNA下降的中位数分别为4.1log10拷贝/ml和4.3log10拷贝/ml。
以上资料表明，ADV治疗拉米夫定耐药患者肝功能代偿期或失代偿期均有显著疗效。应用ADV可延长HⅣ患者抗HBV的治疗周期，为患者赢得了接受抗HⅣ治疗的时机，并能提高肝移植后患者的生存率。
五、安全性和耐药性
1.安全性
Ⅲ期临床 研究 安全性 分析 显示，ADV不良事件发生率在代偿性肝病成年患者中与安慰剂组相似，并且在随后48周的随访中，严重不良反应发生率亦与安慰剂相似。停用ADV后，25%的患者肝炎加重，但通常为自限性，代偿期肝病患者发生失代偿的危险不增加，但相同情况发生于失代偿肝病患者则较危险。因此建议患者在停用ADV后，至少应密切观察6个月。ADV10mg/日被认为是安全剂量。阿德福韦相关肾毒性的定义是：血清肌酐比基线值升高≥0.5mg/dl，或血磷<1.5mg/dl.ADV全球Ⅲ期临床 研究 中的492例患者接受了109周的治疗，其中2例出现血清肌酐升高>0.5mg/dl，无1例血磷降低。在连续治疗5年的HBeAg阴性患者中，不足1%的患者发生血磷<2.0mg/dl，仅3%的患者血清肌酐较基线升高>0.5mg/dl.因此ADV10mg/日长期治疗安全性良好。对于肾功能异常的患者可根据表1调整用药剂量，并且治疗期间应定期监测肾功能，尤其是血清肌酐和血磷的变化。
2.耐药性
大规模临床 研究 显示，在治疗HBeAg阳性和阴性慢性乙肝过程中，ADV发生耐药变异较晚，且发生率低。目前发现的变异类型中，rtN236T和rtA18V变异与ADV的耐药有关（图3）。体外 研究 发现，rtN236T变异可致HBV对ADV的敏感性降低4~14倍。ADV抑制50%病毒DNA复制的浓度（IC50）升至1.49，是野生株的7.5倍。在HBeAg阳性患者中，ADV治疗3年的累计基因耐药变异率为3.1%，而在HBeAg阴性患者中1、2、3、4、5年累计基因耐药变异率分别为0、3%、11%、18%、28%.由于ADV 研究 中对所有HBVDNA阳性（>1000拷贝/ml）患者进行了基因耐药检测，并未排除初始治疗应答不良的患者。因此目前看来，ADV长期治疗的耐药发生率低不仅得到证实，而且其耐药数据更可信。其他体外 研究 显示，与ADV耐药相关的rtN236T、rtA18V变异的HBVDNA对拉米夫定敏感，但其敏感性降低了2~3倍。我们建议，对ADV耐药或变异的患者，可考虑采用拉米夫定及其他核苷（酸）类似物继续治疗。
3.不良反应
据国家药品不良反应监测数据库 分析 提示，阿德福韦酯在长期使用后可引起低磷血症及骨软化，骨软化主要是非矿化的骨样组织增生，骨质软化，而产生骨痛、骨畸形、骨折等一系列临床症状和体征。由于阿德福韦酯引起的骨软化发生周期长，病程进展缓慢，临床医生和患者对此风险存在认识不足的现象。广大医务人员和患者在使用阿德福韦酯的治疗过程中，应常规监测肾功能和血清磷，如出现骨痛、行动困难、骨折等骨软化症状时应及时停药并进行相关治疗。相关生产企业应加强药品不良反应监测和临床用药安全的宣传，采取有效措施，减少药品的严重不良反应的发生。
第三节 阿德福韦酯的特点及作用
阿德福韦酯抑制病毒复制的作用较弱，1年平均只能降低3~4次方，故控制病情较缓慢，1年只有半数的患者血清转移酶正常。
阿德福韦酯发生耐药变异较少，只要血清病毒长期维持在很低的复制水平，就有可能较长时间稳定控制病情。
阿德福韦酯与拉米夫定不交叉耐药，主要作为拉米夫定耐药的“补救药”，对拉米夫定耐药的患者与初治的患者同样有效。
阿德福韦酯有轻微的肾毒性，要先查肾功能才能用药，用完1年还要复查。已有肾病的不能用。老年患者和肝移植患者可能有潜在的肾损害，用药中要多做检查。
阿德福韦酯与其他几种药物相比抗病毒作用比较弱，对乙型肝炎病毒抑制作用比较差，需要治疗的时间也长。
治疗效果
编辑
阿德福韦酯为嘌呤类衍生物，是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的前药，为新型的开链核苷酸类广谱抗病毒药物。是目前临床上用于治疗乙型肝炎的核苷类似物，阿德福韦酯因耐药发生率低、发生耐药的时间晚、长期用药安全性好等特点，使其更适合用于长期的抗病毒治疗。
而且，阿德福韦酯对因长期服用拉米夫定而产生的YMDD变异株敏感，可显著降低YMDD变异患者的血清HBV-DNA滴度和ALT水平，口服后，在体内转化为阿德福韦而发挥抗病毒作用，因此阿德福韦酯的问世使不同核苷类药物联合治疗以延长抗病毒治疗时间成为可能。
以名正(阿德福韦酯)等为代表的口服抗病毒药物，需要长期坚持服药，尽可能通过长期有效的病毒抑制，来实现乙肝病毒DNA的长久抑制和肝功能的持续正常，降低肝纤维化、肝硬化的发生风险。 [3]
总之，在当前药物所能达到的有限治疗水平下，如何实现长期、有效抗病毒治疗的策略是值得探索的问题，而阿德福韦酯是慢性乙肝长期抗病毒治疗的一个不错选择，具有广阔的应用前景。
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