第一节 格列美脲片的简介
格列美脲片，适用于控制饮食、运动疗法及减轻体重均不能充分控制血糖的2型糖尿病。格列美脲片不适用于1型糖尿病（例如，有酮症酸中毒病史的糖尿病患者的治疗）、糖尿病酮症酸中毒或糖尿病前驱昏迷或昏迷的治疗。（产业 规划 ）
第二节 格列美脲片的制备方法
药理学特性
对于健康人和2型糖尿病患者，格列美脲均能降低血糖浓度，主要通过刺激胰岛β细胞释放胰岛素发挥作用。这一作用主要基于增加胰岛β细胞对生理浓度葡萄糖的反应性。当达到等量的血糖减少时，与格列本脲相比，给予动物和健康志愿者低剂量格列美脲所导致的胰岛素释放量更小。这个事实提示格列美脲也有明显的胰腺以外（胰岛素增敏和拟胰岛素）的作用。
另外，与其他磺脲类药物相比，格列美脲对心血管系统的影响更小。它能够减少血小板聚集（动物和体外数据），并导致动脉粥样硬化斑块形成明显减少（动物数据）。
胰岛素释放：
与其他所有磺脲类药物一样，格列美脲通过与胰岛B细胞膜ATP依赖性钾通道的相互作用而调节胰岛素的分泌。与其他磺脲类药物不同，格列美脲与B细胞膜中的一种65 kDa蛋白特异性结合。格列美脲与其结合蛋白的这种相互作用决定了ATP依赖性钾通道开放或关闭的可能性。
格列美脲关闭钾通道，诱发β细胞去极化，同时开放电压敏感钙通道，导致钙离子向细胞内流入，最终，细胞内钙浓度增加，通过胞吐作用刺激胰岛素的释放。
与格列本脲相比，格列美脲与其结合蛋白的结合和分离更加迅速和频繁。因此可以假设，格列美脲与结合蛋白的这种高交换率特征是其对葡萄糖显著增敏作用和保护β细胞脱敏和过早枯竭的原因。
胰岛素致敏作用：格列美脲增进胰岛素对外周葡萄糖摄取的正常作用（人类和动物数据）。
拟胰岛素作用：格列美脲模拟胰岛素对外周葡萄糖摄取和肝葡萄糖输出的作用。外周葡萄糖通过转移进入肌肉和脂肪细胞进行摄取，格列美脲直接增加肌肉和脂肪细胞质膜葡萄糖转移分子的数量。格列美脲增加糖基一磷脂酰肌醇一特异性磷脂酶C的活性，结果，细胞的cAMP水平降低，导致蛋白激酶A的活性减低：从而刺激葡萄糖代谢。
格列美脲通过增加细胞内2，6-=磷酸果糖的浓度，抑制肝脏葡萄糖的产生，因2，6-=磷酸果糖抑制葡萄糖异生。
对血小板聚集和动脉粥样硬化斑块形成的作用：格列美脲在体外和体内均可减少血小板聚集。该作用可能是由环氧化酶的选择性抑制所导致，环氧化酶负责血栓烷A的形成，血栓烷A是一种重要的内源性血小板聚集因子。
格列美脲显著减少动物体内动脉粥样硬化斑块的形成。其潜在的机制仍有待阐明。
心血管作用：通过ATP敏感钾通道（参见上文），磺脲类药物还影响心血管系统。与传统磺脲类药物比较，格列美脲对心血管系统的影响显著较少（动物数据）。这可能通过它与ATP敏感钾通道结合蛋白的相互作用的特殊性质得到解释。
药效学特性
健康个体的最小有效口服剂量约为0.6 mg。格列美脲的效果是剂量依赖的和可重复的。在服用格列美脲的情况下，激烈运动时胰岛素的分泌减少这一生理反应仍然存在。
无论餐前30分钟或者餐前即刻用药，其治疗效果均无显著差异。每日给药一次即可很好地控制糖尿病患者24小时的代谢。另外，在一项临床 研究 中，16名肾功能不全(肌酐清除率为4～79 ml/min)患者中的12名达到了良好代谢控制。
虽然格列美脲的羟基代谢产物引起健康受试者血清葡萄糖小幅度却具有显著性降低但这只是药物总体效果的一小部分。
临床有效性
对285名随机化的2型糖尿病儿童患者（年龄为8-17岁）进行了一项为期24周的临床对照试验(格列美脲达到每天8mg或二甲双胍达到每天2000mg)。格列美脲和二甲双胍均显示HbAlc较基线显著减少。
在治疗组之间没有观察到显著性差异。格列美脲没有显示对二甲双胍的非劣效性。
格列美脲治疗后，与成人2型糖尿病患者相比，没有在儿童中观察到新的安全性事件。没有关于儿科患者的长期有效性和安全性数据。
临床前毒理 研究 ：
长期毒性：
大鼠、小鼠和犬慢性及亚慢性毒性试验中观察到血清葡萄糖水平降低及胰腺β细胞脱颗粒。这些反应通常是可逆的，被认为是本品的药效学相关的反应。犬慢性毒性 研究 发现，高剂量给药组(320mg/kg体重)中有两只犬产生白内障。然而，体外牛晶体 研究 和大鼠 研究 显示格列美脲无致白内障毒性和协同致白内障毒性。
致癌性：
大鼠 研究 提示本品无潜在的致癌毒性。由于本品对0细胞的慢性刺激，小鼠试验发现胰岛细胞增生和胰岛细胞腺瘤的发生率升高。格列美脲未发现有致突变和遗传毒性。
生殖毒性
给予大鼠格列美脲对生育力、妊娠和分娩过程无不良影响。剖腹产出生的胎仔生长略有迟缓。给予母鼠高剂量的本品，其自然出生的子代中出现肱骨、股骨、肩关节、髋关节畸形。在母鼠妊娠后期和/或哺乳期间口服本品导致死胎增加和肢体畸形。未见格列美脲对子代生长发育、功能性及认知行为、记忆力或生殖能力有明显影响格列美脲可通过母乳被幼鼠摄入，给予母鼠高剂量格列美脲会导致哺乳的幼鼠低血糖。
大鼠和兔可出现胎仔畸形（如：眼睛畸形、裂隙和骨异常），免出现流产和宫内死亡率增加。
所有生殖毒性都可能是高剂量药物的药效学相关反应，而非药物本身特有的毒性。
第三节 格列美脲片的注意事项
在治疗的最初几周，低血糖的风险可能增加，尤其有必要小心监测。
易发生低血糖的因素包括：
·不愿或者无能力合作（多见于老年患者）。
·营养不良，进食时间不规律或漏用餐。
·饮食改变。
·体力消耗和碳水化合物的摄入之间不平衡。
·使用酒精性饮料，尤其在不进餐的情况下。
·肾功能损害。
·严重肝功能损害。
·过量服用格列美脲片。
·某些影响碳水化合物代谢或低血糖反向调节的失代偿性内分泌系统疾病（如某些甲状腺功能紊乱和垂体前叶或肾上腺皮质功能不全）。
·与其它某些药物合用（参见【药物相互作用】）。
·在没有适应症的情况下使用格列美脲片治疗。
如果存在这些低血糖危险因素，有必要调整格列美脲片的剂量或整个治疗方案。这也适用于当治疗过程中发生疾病或患者的生活方式改变时。
对于老年人，当低血糖逐渐发展，有自主神经病变，或联合用β受体阻滞剂、可乐定、利血平、胍乙啶或其他交感神经阻滞药物的患者，反映体内肾上腺素反向调节（参见【不良反应】）的低血糖症状可能是轻度的或不存在的。
立即口服碳水化合物（葡萄糖或蔗糖）后上述低血糖症状几乎全部消失。
从其它磺脲类药物获知，尽管开始能成功地控制低血糖，但低血糖仍会复发。因此仍应密切观察患者。
重度低血糖需要医生立即进行治疗并随访，某些情况下，病人需要住院治疗。G6PD缺乏症的患者使用磺脲类药物治疗可能导致溶血性贫血。由于格列美脲属于磺脲类药物，因此有G6PD缺乏症的患者应当注意，且应当考虑非磺脲类药物替代。低血糖或高血糖可能导致警惕性和反应能力受损，尤其是在治疗开始或改变后，或不规律服用格列美脲片时。这可能影响例如驾驶或操作机器的能力。
孕妇及哺乳期妇女用药
妊娠
妊娠期禁用格列美脲片。否则有伤害胎儿的危险。妊娠期病人必须改用胰岛素。对计划怀孕的病人，应通知她们的医生。
哺乳
为了防止可能的母乳摄入和可能的儿童伤害，哺乳期妇女禁止服用格列美脲片。如有必要，患者必须改用胰岛素，或停止哺乳。
儿童用药
尚缺乏本品儿童用药安全性和有效性的 研究 资料。
一项在30名儿科2型糖尿病患者（年龄为10-17岁）中评价格列美脲1mg单次给药的药代动力学学、安全性和耐受性的实验显示平均AUC(0-last)、Cmax和t1/2与之前在成人观察到的结果相似。
老年用药
没有特别指导，或遵医嘱。
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